明星丙型肝炎药物波普瑞韦经典合成工艺回顾及改进

     全世界有超过2亿人感染丙型肝炎病毒（HCV），而现在的治疗选择却非常有限，许多现有药物存在供应不足、昂贵等诸多问题，因此，丙型肝炎药物的研究开发一直是医药工作者的工作热点之一。波普瑞韦（Boceprevir），结构式见图一，是一个蛋白酶抑制剂，早在2011年就已被美国FDA批准用于HCV感染治疗药物。其主要是与干扰素α-2b及利巴韦林联用用于基因I型丙型肝炎的治疗。

　　之前报道的几条经典的Boceprevir合成工艺如图二所示。路线1是让中间体2、3在EDC条件下发生耦合反应，然后经LiOH水解得到酸5。酸5可以与4在碱、EDC及HOBt条件下发生耦合反应，然后经过Moffatt氧化反应即可得到Boceprevir。路线2与路线1的不同点在于其是通过Boc保护的叔亮氨酸7与3发生耦合，而后经过与异氰酸加成、水解等步骤得到酸5。路线3的创新点则是其是通过酸5与氧化型9反应直接得到Boceprevir。

　　研究人员指出：这些关于Boceprevir的经典合成工艺，虽然可以得到Boceprevir，但其各步反应几乎都需要复杂的后处理及纯化过程，而且在反应中运用了二氯甲烷等工业限制性溶剂，以及使用了乙腈，四氢呋喃等可与水混溶的难以回收的溶剂，仍然有很大的改进空间。

　　为了更加高效、大规模地获得充足的Boceprevir，近印度瑞迪博士实验室有限公司对以上工艺进行了改进。

　　首先，研究人员对中间体2的合成进行了改进。以前报道的工艺中，大多采用了氨基酸衍生物与异氰酸盐或者光气反应，而这些反应毒性大、不稳定以及难以处理。改进后的工艺如图三所示，其是让叔丁基胺与羰基二咪唑（CDI）反应后直接与叔亮氨酸作用得到中间体2，产率高达82%。

　　在探索Boceprevir的工艺的过程中，研究人员起初尝试了以10为原料，通过10与胺4反应得到中间体11，然后通过Moffatt氧化反应得到中间体12。但在研究中发现，中间体12非常不稳定，难以分离得到。后来，研究人员又尝试了先脱去Boc保护基，然后与中间体2反应得到中间体6，后经Moffatt氧化反应得到Boceprevir。但是，研究人员发现，脱去Boc保护基团的11也非常不稳定，造成总产率降低。因此，以上两条路线均没有被终采纳。
　瑞迪博士实验室有限公司对Boceprevir的终改进工艺如图五所示。其反应步骤与经典合成路线1类似，但是从图五反应条件可以看出，研究人员对该路线进行了大量优化工作。比如步骤一，研究人员就尝试了四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯等多种溶剂，以及尝试了CDI、EDC、BOP等数种催化剂，才得到当DMF：甲苯=1:1时，采用EDC作为耦合催化剂可以在短的时间内得到的产率；后面的步骤均如步骤一，研究人员对溶剂、反应催化剂进行了大量的尝试，终才得到图五所示的各步反应条件。
    总的来说，改进工艺与原有工艺主要优势对比如图六，改进后的路线通过溶剂、催化剂的调整，节省了大量的后处理过程，让总产率从23%提升到了35%，从而让每公斤的生产成本从29984美元降低到了21882美元，每公斤节约8千余美元。研究人员指出：这是一条经济实用的Boceprevir合成路线，该工艺较原有工艺更有利于工业化大规模生产。

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